抗アミロイドβ抗体 レカネマブ（レケンビ）とドナネマブ（ケサンラ）

アルツハイマー病に対する新たな治療薬であるレカネマブ（レケンビ）が2023年12月に、ドナネマブ（ケサンラ）が2024年11月に発売となりました。

これらの薬は、従来用いられてきたドネペジル（アリセプト）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と違い、アルツハイマー病を引き起こす原因物質の一つであるアミロイドβを脳内から除去する効果が認められています。

ついに、アルツハイマー病を根本から治療する時代の入り口に入ったという感じで、専門医の間では、その臨床的な効果について期待を寄せているところではあります。

ただし、抗アミロイドβ抗体についてはいくつかの問題があります。

①アルツハイマー病に由来する軽度認知障害または軽度のアルツハイマー病が投与対象

きわめて早期での診断が必要ということになります。

MMSEという長谷川式認知症スケールに似た検査において、30点満点中

・レカネマブでは22点～30点

・ドナネマブでは20点～28点

の得点が必要となります。

通常、MMSEで28点から30点の場合、年齢や間違えた場所にもよりますが、ほぼ正常と判断される可能性があります。

詳細な症状の聞き取りや、減点された場所の特長を考慮し、判断していく必要があり、専門性が要求されます。

また、双方ともCDR（Clinical Dementia Rating）が0.5～1（0=正常　0.5=軽度認知障害　1=軽度　2=中等度　3=重度）である必要があり、これは日常生活において、物忘れがあっても概ね自立しているということになります。

②脳の浮腫（むくみ）や出血の副作用

抗アミロイドβ抗体の投与によって、ARIA（ amyloid-related imaging abnormalities）という副作用が認められることがあります。

ARIAには2種類存在し

浮腫をきたす ARIA-E

出血をきたす ARIA-H

があります。ARIA-HにはARIA-Eが合併しやすい傾向があります。

なお、これらの発症頻度は遺伝子型（Apo E）によりますが、おおむね5～15％と考えられています。

投与開始6か月以内に多いため、投与開始から6か月までは、投与できる病院にかなりの制約があり、また、定期的なMRIの実施が必要となります。

6か月を超えれば、近隣の医療機関で実施できますが、現在のところ、実施できる施設はまだまだ少ない状況です。

③投与までのハードルが高い

抗アミロイドβ抗体を投与するためにはきわめて初期の段階でアルツハイマー病を疑わなければならないだけでなく、脳内にアミロイドβが蓄積していることを証明する必要があります。

方法としては2種類あり、

・アミロイドPET

・髄液検査

いずれかとなります（病院によっては両方実施のところもあります）。

アミロイドPETは非常に高額な検査でこれだけで25万円くらいかかります。保険適応であるので、そのまま請求されるわけではありませんが、決して安いものではありません。

髄液検査はアミロイドPETに比べると低額ですが、背中から針を刺すため、痛みを伴います。

これらの検査の結果、脳にアミロイドβが蓄積していると判断されれば、投与が可能となる可能性があります。

④高額な費用

抗アミロイドβ抗体は薬が非常に高額であり、また、投与期間も

レカネマブで18か月

ドナネマブで12から18か月

と長期に及びます。

年間の薬価は300万円となりますが、保険適応なので、その割合に応じて支払うこととなります。

⑤通院頻度

点滴で投与するため、医療機関での実施が必要となります。

・レカネマブは2週間に1回

・ドナネマブは4週間に1回

の頻度で通院となります。

点滴で投与するため、すくなくとも半日仕事となることが予測されます。

患者さん一人での通院は難しいため、付き添いの方が必要となります。

⑥効果

抗アミロイドβ抗体の進行抑制効果は、27～29％と考えられます。

レケンビの場合、18か月投与すると6か月分の進行が遅くなる計算です。

これをすごい効果と捉えるか、費用や手間に比して乏しいとするかは、人それぞれです。

現在のところ、当院では抗アミロイドβ抗体の投与は行っておりませんが、適応となりそうな患者さんには、適宜ご案内しております。

抗アミロイドβ抗体の投与が適応となるかどうかにかかわらず、早期の診断・早期の治療がより良い結果をもたらすことが期待できるので、早めの受診をお勧めします。

アルツハイマー病の新薬アデュカヌマブ

2021年6月8日に、アルツハイマー病の新薬であるアデュカヌマブがアメリカFDAの承認を得ました。

従来のアルツハイマー病治療薬（ドネペジルなど）は、神経細胞の脱落によって減少した脳内神経伝達物質であるアセチルコリンを増やすことによって、減少した神経伝達を回復させるというものでありましたが、新薬であるアデュカヌマブはアルツハイマー病の原因物質と考えらえるアミロイドβを除去することによって神経細胞の脱落そのものを抑制し、認知機能の維持を目指すものです。

この作用から、アデュカヌマブはアルツハイマー病に進行すると考えられる軽度認知障害や、初期のアルツハイマー病の時期から投与しないと効果が期待できないと考えられます。よって、より一層、軽度の状態で診断していく必要があります。MMSEや長谷川式では反映されない程度のきわめて初期から治療開始する必要があるかもしれません（私見ですが、長谷川式でしばしば用いられる20点以下という認知症の基準では十分早いとは言えないと考えています）。

高齢者のアルツハイマー病においては、純粋なアルツハイマー病はあまり多くなく、血管性認知症やそのほかの要因が複合していることが多いため、アデュカヌマブの効果は十分に得られない可能性があります。

もう一つ、アミロイドβがアルツハイマー病と関連している事は間違いないと考えられていますが、アミロイドβが神経を損傷させる原因物質かどうかは定かではないということです。これについては、アデュカヌマブが広く用いられ始めたときに、その効果がどの程度得られるのかである程度判断できるのではと思います。

いろいろと書きましたが、待望の新薬ですので、私もその効果に期待しています。今後発表されるであろう論文を追跡していきたいと思います。

医療法人社団　久米医院

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認知症と合併症

高齢になると、複数の病院に通院し、多くの薬を内服するようになることが、しばしばあります。

さらに、物忘れが気になり始めて物忘れ外来に通院するようになると、ご本人やご家族の負担が増大することとなります。

当院の認知症外来には、内科的な合併症を持った患者様が非常に多く、中には物忘れ自体はほとんどありませんが、複数の内科通院を一本化するために通院されている患者様もいらっしゃいます。

認知症は身体の状態が悪化すると、つられて悪化することもあります。また、入院すると急激に悪化することがあるため、認知機能の維持には良好な身体機能の維持は欠かせません。

すべての内科疾患に対応できるわけではありませんが、内科通院中で物忘れがある、または物忘れは大したことないけれど複数の病院に通院するのが大変という方は、一度当院の認知症外来（老年外来）にご相談ください。

少しでも、皆様の負担が軽減されるように頑張ります。

物忘れが出たら早めの受診が大切な理由

以前、認知症の早期発見の重要性　でアルツハイマー型認知症の早期発見、早期治療の重要性について書きました。

今回は、別の視点から早期発見の重要性をご説明したいと思います。

今ではテレビや新聞で認知症の言葉を見ない日はないというくらい、認知症が取り上げられて、啓蒙がなされている効果か、早期に受診される物忘れ患者さんは増えている印象です。

しかし、物忘れ外来を行っていると、まだまだ、もっと早く受診していてくれていたらと思うことがあります。

物忘れ外来に治る可能性のある認知症患者さんが来ることがあります。

その頻度は5％程度と多いとはいえませんが、絶対に見落とせないケースです。

そのなかでも比較的多いのが特発性正常圧水頭症です。

病気の細かい説明は省略させていただきますが、認知機能の低下に加え、歩行障害と失禁を伴うことがあります。

診断は、頭部MRIやCTを行うことで比較的容易に行うことができます。

治療については手術が必要となりますが、脳外科の手術の中では短時間で終わるものとなります。

しかし、症状があまりに進行してしまうと、完全には治らなかったり、治療の効果が得られないこともあります。

続いてビタミン欠乏症についてご説明します。

ビタミンB12や葉酸は、欠乏すると認知機能の低下を引き起こします。

栄養豊富な現代においてビタミン欠乏が起こるものかと疑問を持たれるかもしれませんが、高齢者では胃腸の機能低下によってビタミン欠乏症がおこることが稀ではありません。

胃の手術（特に全摘出）をされている場合は要注意です。

これらについても早期であれば治る可能性がありますが、そのまま放置されると、神経変性が進行し、その後ビタミンを補充しても十分な回復は得られません。

場合によっては手足の感覚や運動の麻痺を起こすことがあります。

甲状腺機能低下症も認知症の様な症状を認めることがあります。

特に、意欲の低下やボーっとした感じとなります。

血液検査で容易に診断できますし、内服治療で治療ができるため、見落とせない疾患の一つです。

当院では1年に1～2件と稀ではありますが、脳腫瘍による認知症も見られます。

年齢や体力にもよりますが、認知機能の低下という症状がある場合は可能な限り早期に手術を行う必要があります。

いずれの治る可能性のある認知症でも、治療が遅れればその分回復に時間がかかったり、完全にまたは全く回復しなくなります。

これらの疾患について、当院では直近の画像データがない場合は、必ず頭部の画像検査（MRIやCT）を検査病院へ依頼し、また、血液検査にてビタミンB12、葉酸、甲状腺機能の測定を行っています。

治らないことが多い認知症だからこそ、数少ない治る可能性のあるものを見落とさないように注意しています。

寝言、寝ているときに大騒ぎするのはレム睡眠行動異常症かも

レム睡眠行動異常症（RBD）という言葉をご存知でしょうか。

まず、レム睡眠の説明をします。

眠りには、夢を見ているときとそうでないときの2種類があります。

夢を見ているときの眠りのことを、レム睡眠といいます（Rapid Eye Movement sleep)

この頭文字をとってREM睡眠といいます。

レム睡眠の間、目を閉じているにもかかわらず、夢を見て、眼球が激しく動きます。

しかし、体の筋肉は弛緩しているので、動きません。

夢を見て、体が勝手に動かないようにするために、筋肉を弛緩させるメカニズムがあるのですが、これが障害されてしまうと、寝言を言ったり大騒ぎをしてしまう、レム睡眠行動異常症になります。

• 寝言がおおい
• 寝ているときに手足が激しく動く
• 寝ている間にケガをしたり、隣に寝ている人にケガをさせる
• 夢の中の出来事と同じ動作をする

こういった症状があるときは、レム睡眠行動異常症である可能性があります。

症状が出ているうちに起こすと、行動と一致した夢を見ているので、そういったことがあれば診断につながりやすくなります。

夢ですが、あまり良い内容の夢ではないことが多い印象です。

以下の疾患ではレム睡眠行動異常症が先行して起こることが知られています。

• レビー小体型認知症
• パーキンソン病
• 多系統萎縮症

これらの神経変性疾患では、脳幹にある筋肉を弛緩させるメカニズムが破綻してしまいます。

レム睡眠行動異常症は、クロナゼパムやパーキンソン病治療薬などによって、比較的よく症状が緩和できます。

もし、夜中に騒ぐ、暴力をふるうなどの症状があれば、一度神経内科などに受診してみるとよいでしょう。

久米医院

当院での物忘れ外来受診の流れ

当院では、水曜日の午後に物忘れ外来を行っています。

当院における受診の流れをご説明します。

電話（042-335-1515）で予約をお願いします。

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かかりつけ医からの紹介状（なければ薬手帳など）をご用意ください。

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初回診察時は、予約時間の30分前にご来院ください。

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初回診察では、問診、心理検査、血液検査、心電図、胸部レントゲンを行います。

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頭部MRI または CT は、検査病院にて行います。

初回診察時に、当院から検査病院へ予約を行います。

送迎付きの検査病院をご紹介することも可能です

（遠方の場合は対象外となる地域もあります）。

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検査後、１～４週間で結果説明となります。

↓

その後は、症状に合わせておおむね１か月ごとの診察となります。

認知症が依頼を受診するときのコツ

受診したがらないときには

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こちらも併せてお読みいただければ、参考になるかと思います。

久米医院

シロスタゾール（プレタール）はアルツハイマー病を防げるか？

シロスタゾールという薬がアルツハイマー病の進行を抑制できるかもしれないという報告があります。

シロスタゾールは、もともと脳梗塞などの血管が詰まることによって起こる病気の予防薬です。

くすりの働くメカニズムは全く異なりますが、アスピリン（バイアスピリン）やクロピドグレル（プラビックス）などと使う目的は大体同じです。

では、なぜシロスタゾールがアルツハイマー病に効くかもしれないといわれているか。

シロスタゾールはアルツハイマー病の原因と考えられているアミロイドベータ（Aβ）という蛋白の蓄積を防ぐ効果が、動物実験で示されていることがあげられます。

また、シロスタゾールを投与したアルツハイマー病患者の認知機能が、投与しなかった患者より低下しにくかったという報告もあります（Ihara M, Nishino M, Taguchi A et al.:Cilostazol add-on therapy in patients with mild dementia receiving donepezil: a retrospective study. PLoS One. 2014 Feb 26;9(2):e89516.）

では、どのくらい効くのか？

論文によると、MMSEが22～26点の軽いアルツハイマー病の患者さんにとっては、かなり効果的（80%進行を抑制）となっています。

しかし、21点以下では、効果は乏しかったとのことです（有効性を証明できていません）。

ただ、ちょっと気になるのが、この研究は、アルツハイマー病の患者さんを、ドネペジル（アリセプト）単独か、シロスタゾール併用の二つのグループに分けて追跡したわけではなく、振り返ってみたら、そうであったという研究だという点です。

ですから、もしかしたらシロスタゾールを使った理由が別にあって、その理由によって進行が遅くなった（シロスタゾールが効いたわけではない）ということもあり得るのです。

たとえば、シロスタゾール併用群は、実は脳梗塞合併の混合性認知症で、シロスタゾールによって脳梗塞の再発が抑えられたために、結果として認知機能が維持されたということも考えられます。

今後、さらなる研究が行われれば、本当にシロスタゾールがアルツハイマー病に効果があるのかがはっきりすると考えられます。

高脂血症治療薬（スタチン）は認知症に効くか？

スタチンという薬は、高脂血症（コレステロール異常症）にもっとも良く使われています。

古くはメバロチンから始まり、リピトール、クレストール、リバロなどの強力なものが現在主流となっています。

これらのスタチンという薬は、LDLコレステロール（悪玉コレステロール）を強力に下げることができ、動脈硬化の抑制に効果的であることが分かっています。


最近、スタチンが認知症にも効果があるかもしれないといわれており、研究がおこなわれています。


現在までのところ、アルツハイマー病に対して進行抑制の効果が認められたという報告もありますが、最近ではスタチンはアルツハイマー病の進行抑制には役立たないのではと言われています（はっきりとした決着はついていません）。

しかし、動脈硬化のなれの果てである脳梗塞によって引き起こされる脳血管性認知症では、スタチンの投与によって発症や進行抑制効果が期待できると考えられます。


高齢者の認知症の多くは、純粋なアルツハイマー病ではなく、脳血管性認知症の要素が多分にあるため、スタチンを投与してLDLコレステロールをきちんと下げておくことは、認知機能の温存につながる可能性があると考えられます。


認知症の進行抑制のためには、アリセプトなどを内服するだけでなく、高脂血症などの生活習慣病の管理も大切というわけです。

認知症の早期発見の重要性

認知症の前段階である軽度認知障害（MCI）の状態から、認知症薬で治療した方がいいのか、しなくていいのかについては賛否両論あり、結論は出ていないと思いますが、認知症が悪化してから治療を行うより、初期から治療を行った方がいいということについて反対の意見を持つ方は少ないと思います。

では、なぜ早期から治療を行った方が良いのでしょうか。


以前もお出ししたスライドですが、ご参照ください。


現在、認知症の最も原因となっているアルツハイマー病の治療は、いずれも進行速度を緩やかにする効果しか認められていません。

悪くなった認知機能を回復させることができないのです。

ということは、悪くなる前から治療を行った方が、より良い状態を長く維持できると考えられるわけです。


また、アルツハイマー病は高血圧によって悪化する速度が速くなることがわかっています。

これらのことを考えると、早期から治療を行い、認知症薬の投与や高血圧などの合併症治療を行うことによって、より良い状態を長く維持できる可能性があります。


ですから、アルツハイマー病は早期発見し、早期治療を行うべきだと考えています。


また、アルツハイマー病以外の認知症についても同様と考えられます。

さらに、ビタミン欠乏や甲状腺機能低下症由来の認知機能低下については、回復させることができるかもしれませんので、物忘れが出現したら早い段階で一度受診を行った方がよいと考えられます。



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抗精神病薬の危険性

認知症によって出現する、妄想・暴言などの問題行動に対して、抗精神病薬と言われるタイプの薬を用いることがあります。

本来、この薬は統合失調症という精神疾患のための薬で、強い鎮静効果があるのが特徴です。

ですから、認知症で暴れてしまう患者さんに抗精神病薬を用いるとおとなしくなります。

量を増やしていくと効果は強くなり、ぐったりしてしまったり、一日中寝てしまうくらいの鎮静をかけることもできます。

とくに、レビー小体型認知症（DLB）の患者さんでは、効果が強く現れる傾向があります。


抗精神病薬には、古くから使われている定型抗精神病薬（セレネースなど）と新しく誕生した非定型抗精神病薬（リスパダール、セロクエル、エビリファイ、
ジプレキサなど）というものがあります。

定型抗精神病薬は、鎮静作用が強い反面、体の動きや認知機能なども悪化するいう副作用が強く、投与によって死亡率も上昇するという報告もありました。

これらの副作用を改善すべく誕生したのが非定型抗精神病薬でした。


しかし、2005年にアメリカのFDA（日本でいう厚生労働省）が、高齢者の認知症による問題行動に対して非定型抗精神病薬の投与したところ、死亡率が高くなったから注意せよという発表をしました（1.7倍程度に上昇したとのこと）。

確かに定型抗精神病薬よりは安全ですが、非定型抗精神病薬も危険な薬だったわけです。


では、認知症に対する問題行動に対して非定型抗精神病薬の投与を一切しないで良いかというと、現実的には難しいわけです。ですから、より一層、慎重に投与するということになりました。

その影響か、日本で行われたJ-CATIAという研究の中間報告では、定型・非定型抗精神病薬ともに、死亡率を高めないという結果が得られています。


抗精神病薬は、他の薬に代えがたい効果がありますが、両刃の剣であるため、ごく少量から投与を開始し、徐々に増量、必要最小限の量にとどめるべきと考えています。



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